Gdy w 1945 konferencja jałtańska ostatecznie rozstrzygnęła kwestię przynależności Lwowa do Związku Sowieckiego, jedyną możliwością uratowania dla Polski Ossolineum było przewiezienie zbiorów bibliotecznych i muzealnych do Polski.

Na początku VII 1946 rząd polski zdecydował o ulokowaniu Ossolineum we Wrocławiu. Problemem był wybór przyszłej siedziby Zakładu. Dzięki decyzji rektora, prof. S. Kulczyńskiego, Uniwersytet przekazał na rzecz Ossolineum XVII-wieczny, barokowy budynek przedwojennego Gimnazjum Św. Macieja (klasztoru Krzyżowców z Czerwoną Gwiazdą), w którym do użytku nadawało się jedynie kilka pomieszczeń.

W drugiej połowie roku 1946 rozpoczęła wrocławską działalność Biblioteka Ossolineum. W lipcu przyjechał ze Lwowa do Wrocławia (razem z „Panoramą Racławicką”) pierwszy transport ossolińskich zbiorów jako tzw. „dar narodu ukraińskiego”. Jak to obrazowo opisała Kazimiera Iłowska ta „ze wszech miar zasłużona instytucja, spełniająca ogromną rolę w rozwoju kultury polskiej, kształcąca zastępy czołowych bibliotekarzy, sprowadzona została przez wypadki wojenne do pewnej ilości pak książek, opatrzonych pieczęcią i sygnaturami. I więcej nic. Brak katalogów, brak inwentarzy obezwładnił precyzyjną machinę i unieruchomił sprawnie przedtem działający warsztat pracy naukowej”.

Drugi transport przyjechał w marcu 1947. W sumie w 582 skrzyniach było ponad 217.000 woluminów zbiorów, w tym ok. 7.000 rękopisów i ok. 40.000 woluminów starych druków. Szacuje się, że stanowiło to ok. 27% zasobów przedwojennej Biblioteki Ossolineum (w tym tylko 15% czasopism). W 1947 do Zakładu trafiły również zbiory ewakuowane ze Lwowa przez Niemców w 1944, a odnalezione w dolnośląskim Zagrodnie – w tym bezcenny rękopis Pana Tadeusza.

Remont zrujnowanej siedziby Ossolineum prowadzono od listopada 1946. Jednocześnie pracownicy Zakładu, w tym wielu „ossolińczyków” ze Lwowa, w skrajnie trudnych warunkach, intensywnie przygotowywali zbiory do udostępnienia czytelnikom. Pod koniec 1947 cały budynek był już nakryty dachem, oszklony i miał czynne centralne ogrzewanie. Dzięki tym pracom już 1 września 1947 można było otworzyć czytelnię naukową Ossolineum, zaś czytelnię główną (na 84 miejsca) otwarto 16 listopada 1948. Był to ważny moment dla polskiego Wrocławia, szczególnie środowiska akademickiego i naukowego. W mieście nadal brakowało polskiego słowa drukowanego, a księgozbiór Ossolineum od początku tworzyły, zresztą zgodnie z profilem, głównie zbiory polskie i z Polską związane.

Dyrekcja placówki apelowała na łamach prasy o zwrot wypożyczonych przed 1945 rokiem książek ossolińskich w przeświadczeniu iż „ogół obywateli, doceniając wagę polskiej książki na Ziemiach Odzyskanych, prośbie tej uczyni zadość i że wszystkie książki Ossolineum powrócą w krótkim czasie na właściwe miejsce”2. Również do wydawców i redakcji czasopism zwrócono się z prośbą o bezpłatne przekazywanie egzemplarzy ukazujących się edycji. Odzew był pozytywny, bowiem w pierwszych latach (1947-1949) większość wpływów Biblioteki stanowiły dary osób prywatnych i instytucji. Było to o tyle istotne, że Ossolineum nie posiadało po 1945 prawa do egzemplarza obowiązkowego, a nieokreślony początkowo stan prawny Zakładu Narodowego, powodował bardzo niestabilne i skromne jego finansowanie.

Tak zaczęła się wrocławska część historii Ossolineum. Dzisiaj, po 75 latach, Zakład Narodowy im. Ossolińskich, podobnie jak „Panorama racławicka” czy pomnik Aleksandra Fredry, stał się jednym z symboli stolicy Dolnego Śląska.